Fallout 4 . Maman un bateau ça vol ? Oui !
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Un matin, à Boston, quelques jours avant Halloween, le protagoniste passe une journée comme une autre chez lui : il découvre le quartier de Sanctuary, et Codsworth, son robot personnel. Après quelques minutes, un représentant de la Vault-Tec vient toquer à sa porte pour lui annoncer que grâce au service militaire qu'il a rendu pour son pays, lui et sa famille ont été sélectionnés pour être mis en sécurité en cas de conflit nucléaire dans l'abri le plus proche, l'abri 111. Après une brève discussion, Codsworth invite le protagoniste à regarder à la télévision, où la chaîne de nouvelles annonce que la région de New York et la Pennsylvanie ont été bombardées. L'alerte à la bombe résonne ensuite dehors, et tout le monde s'empresse de se diriger vers l'abri 111. Malheureusement pour la population locale, seulement ceux inscrits sur les listes peuvent entrer à l'abri. Tandis que le protagoniste et sa famille viennent juste d'arriver sur la plateforme d'ascenseur, la bombe éclate au loin, rasant le quartier entièrement, n'épargnant personne sauf les futurs résidents de l'abri, la plateforme descendant sous terre juste à temps. Arrivés sous terre, les quelques habitants s'étant inscrit sont pris en charge par les employés de la Vault-Tec qui s'occupent de gérer l'abri. D'après les employés de la Vault-Tec, les futurs habitants de l'abri ne peuvent pas entrer dans les autres zones qui composent ce-dernier, tant qu'ils ne sont pas passés par l'étape de décontamination. La Vault-Tec décrit donc ses abris comme étant des lieux stériles. Sans vraiment en avoir le choix, les habitants de l'abri, et donc le protagoniste et sa famille, sont invités à entrer dans des capsules de décontamination, comme les employés les décrivent. Le protagoniste entre dans une des capsules et Nora ou Nate (selon le sexe du protagoniste choisi) s'installe avec Shaun, leur fils, dans la capsule d'en face. Ces capsules sont en fait des capsules cryogéniques destinées à mettre les résidents de l'abri dans un état de gel persistant, tout en maintenant leur signes vitaux.
La stase cryogénique est interrompue, présumément plusieurs années plus tard, avec l'activation des commandes à distance du système. En sortant lentement de son sommeil, le protagoniste aperçoit deux personnes, inconnues, se diriger vers la capsule d'en face, enlevant l'enfant du héros et tuant son compagnon qui tente de résister. Le contrôle manuel est ensuite interrompu et la stase cryogénique reprend cours pendant encore plusieurs années, jusqu'au moment où le protagoniste se réveille tout en ayant de fortes difficultés pour respirer. Un problème critique empêche le fonctionnement normal des systèmes cryogéniques, cela provoquant par la même occasion la désactivation des supports vitaux associés. Aucun occupant n'a survécu, et le protagoniste devient le Seul Survivant de l'abri. Voulant absolument quitter ce-dernier, il comprendra par le biais d'anciennes notes confidentielles encore conservées sur l'ordinateur du superviseur, que l'abri 111 était l'expérimentation de la Vault-Tec sur la cryogénie. À la sortie, un Pip-Boy permettant d'enclencher le mécanisme d'ouverture de la porte lui permet de s'échapper. Il utilise la même plateforme pour retourner à la surface et s'empresse de retourner à Sanctuary Hills là où Codsworth, le robot domestique veille toujours sur les ruines de sa maison : il informe le joueur qu'il a passé quelque 210 ans cryogénisé. Le but du héros sera alors de retrouver son fils disparu et de venger son compagnon.
Codsworth invite le héros à se rendre à Concord, sur le chemin, il aura l'occasion de découvrir la station service Red Rocket, où se trouve un premier compagnon possible, un chien australien, descendant de Dogmeat de Fallout 3. À Concord, une petite ville au sud du Red Rocket, dans son musée de la Liberté, le joueur combattra des pillards pour finalement rencontrer le dernier membre du groupe des Miliciens, Preston Garvey, accompagné d'autres survivants du Commonwealth. Preston demande de l'aide pour repousser la vague de pillards, puis un écorcheur. Son groupe souhaite alors être accompagné jusqu'à Sanctuary pour fuir les combats. Ayant pris le contrôle de la communauté de Sanctuary nouvellement créée, le héros entend parler de la cité de Diamond City basée dans Fenway Park, le stade des Red Sox de Boston. Il y rencontrera Piper, une jeune journaliste enthousiaste, qui sera peut-être à-même de le mettre sur la trace de son fils kidnappé.
Pour ce faire, plusieurs alliances avec des factions importantes lui seront possibles. Outre le fait de retrouver son fils, le protagoniste aura également la responsabilité de l'avenir de la région en entier. Ainsi, il devra principalement choisir entre éliminer ou aider l'Institut, un centre de recherches très avancé qui produit des androïdes redoutés par la population.