Suite à une expérience ratée, un nuage de gaz étrange se répand au-dessus du village, donnant à tous ses habitants une peau de couleur orangée à pois blancs. Les Schtroumpfs qui ont échappé au drame doivent traverser 16 niveaux pour mettre la main sur les composants qui permettront au Grand Schtroumpf de fabriquer l'antidote.