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Acclaim réussi à conserver les éléments les plus farfelus et décalés de l'univers de South Park, mais a assez logiquement fait l'impasse sur toutes les outrances à caractère politique, religieux ou sexuel. C'est donc suite au crash d'une météorite que la petite ville se voit menacée par une invasion de créatures galactiques agressives. Des dindons mutants et des vaches carnivores hantent la campagne, tandis que des petits gris et des clones agressifs s'infiltrent dans les rues de la ville. En incarnant au choix Stan, Kyle, Eric ou Kenny vous devrez effectuer plusieurs missions dans les alentours de la ville et détruire toutes les créatures hostiles de l'endroit.
Pour ce faire, les armes sont relativement amusantes : boule de neige (et son tir secondaire destructeur : la boule de neige chargée d'urine), sniper lance-oeuf, lanceur de vaches explosives, et pistolet à ventouses. Les bonus sont dans le même ton, avec les fameux Cheesy Poof de Cartman pour récupérer de l'énergie et le célèbre Petit Caca Noël comme bouclier protecteur. Chaque zone de jeu propose un unique type d'ennemi à éradiquer. Dans le premier stage par exemple, on explorera la ville en elle-même et les collines avoisinantes dans une traque sauvage au dindon mutant. L'affrontement final de cette mission vous confrontera à la grand-mère de tous les dindons mutants, dont le glougloutement caverneux hantera vos nuits durant de longues semaines.